Dozė, ekspozicija, metabolizmas ir toksikologiniai įrodymai

Pavojus ir ekspozicija atsako į skirtingus klausimus

Pavojus susijęs su medžiagos gebėjimu sukelti žalą atitinkamomis sąlygomis. Ekspozicija apibūdina sąlytį su medžiaga, įskaitant kelią, kiekį ar koncentraciją, trukmę ir dažnį. Vidinė ekspozicija papildomai priklauso nuo patekimo, pasiskirstymo, virsmo ir pašalinimo.

Koncentracija, kiekis ir kiekis kūno masės vienetui turi skirtingus vienetus. Sąlyčio greitis, padaugintas iš laiko, duoda kiekį tik nurodytomis sąlygomis. Prieš interpretuodami skaičių, aiškiai nurodykite sistemos ribą ir normavimą.

Ekspozicijos dydžiai turi skirtingus vienetus ir laiko ribas

Abstrakčiai vienetų iliustracijai priskirkite terpės koncentraciją 38.0 μg L⁻¹, sąlyčio tūrį 0.420 L, patekusią dalį 0.180 ir atskaitinę modeliavimo masę 0.240 kg. Nenurodyta jokia medžiaga, organizmas, žmogus ar tikras ekspozicijos kelias. Sąlyčio kiekis yra 15.96 μg; patekęs kiekis 2.8728 μg, o nepatekęs kiekis 13.0872 μg. Padalijus patekusį kiekį iš atskaitinės masės, gaunama 11.97 μg kg⁻¹.

Pakeitus tik patekusią dalį į 0.0500, gaunamas patekęs kiekis 0.798 μg ir normuotas kiekis 3.325 μg kg⁻¹. Mažesnis apskaičiuotas kiekis nesuteikia toksiškumo ar nekenksmingumo įrodymų; jokia informacija apie poveikį nepriskirta.

Atskirame pastovaus tūrio vienos kameros nykimo modelyje priskirkite C(t)=C₀exp(−kt), C₀=3.60 μmol L⁻¹, k=0.230 h⁻¹ ir tūrį 0.700 L, kai daugiau medžiagos nepatenka. Kai t=9.00 h, C=0.454268814 μmol L⁻¹. Pradinis medžiagos kiekis 2.52 μmol, o likęs kiekis 0.317988170 μmol; koncentracija ir medžiagos kiekis skiriasi nurodyto tūrio daugikliu.

Plotą po koncentracijos ir laiko kreive, AUC, apibrėžkite integruodami C(t) nurodytame intervale. AUC₀–₉=(C₀−C₉)/k=13.6770921 μmol L⁻¹ h; visas modelio plotas AUC₀–∞=C₀/k=15.6521739 μmol L⁻¹ h. Didžiausia koncentracija yra nustatyta pradinė 3.60 μmol L⁻¹, o pusėjimo trukmė ln2/k=3.01368339 h.

Padvigubinus k iki 0.460 h⁻¹, visas plotas sumažėja perpus iki 7.82608696 μmol L⁻¹ h, o pusėjimo trukmė iki 1.50684170 h, tačiau duota didžiausia koncentracija nesikeičia. AUC nėra nei medžiagos kiekis, nei biologinis poveikis. Grafike lyginamos šios išgalvotos funkcijos, o ne išmatuotas fiziologinis pašalinimas.

Koncentracijos ir laiko kreivė turi kelis rodiklius

Didžiausia koncentracija ir plotas po koncentracijos ir laiko kreive matuoja skirtingus ekspozicijos aspektus. Ploto vienetai yra koncentracijos ir laiko sandauga; be papildomos informacijos apie tūrį ar srautą tai nėra medžiagos kiekis. Dvi kreivės gali turėti vienodą plotą ir skirtingas didžiausias koncentracijas.

Pirmosios eilės nykimo modelis gali aprašyti numatytą kitimą laike po pradinės būsenos. Jis nebūtinai nustato biologinį klirenso mechanizmą. Pusėjimo trukmė yra to modelio laiko parametras, o ne universali nuo sąlygų nepriklausanti savybė ar prognozė, kada poveikis baigsis.

Didelė didžiausia koncentracija ir pirminio junginio išnykimas neatskleidžia kitų dydžių

Kitai išgalvotų kreivių porai numatykite tiksliai tiesinę interpoliaciją tarp mazgų (laikas h, koncentracija μmol L⁻¹). Kreivės A mazgai yra (0,0),(1,5),(3,1),(8,0); B – (0,0),(2,3),(5,3),(8,0). Abi kreivės už savo nenulinės srities ribų lygios nuliui. Trapecijų plotai yra 11.0 kreivei A ir 16.5 kreivei B, išreikšti μmol L⁻¹ h, nors A didžiausia koncentracija didesnė – penki, palyginti su trimis.

Perstumkite tik B dviem valandomis vėliau iki mazgų (2,0),(4,3),(7,3),(10,0). Visas plotas lieka 16.5 μmol L⁻¹ h, bet sutrumpinto 0–8 h intervalo plotas yra 14.5, nes neįtrauktas 8–10 h trikampis sudaro 2.00. Vien baigtiniai stebėjimai nenustatytų tikrosios kreivės tarp mazgų; tiesinė interpoliacija yra numatyta. Šis palyginimas neleidžia surikiuoti kreivių pagal poveikį ar toksiškumą.

Atskirą virsmo modelį pradėkite su 240 nmol simbolinių pirminio junginio vienetų P telkinyje. Kiekviena simbolinio metabolito M molekulė išlaiko vieną pirminio junginio vienetą; jokia tikra formulė, molinė masė, aktyvumas ar pavojus nepriskirti. Apibrėžkite konkuruojančius pirmosios eilės koeficientus k_P→M=0.140 h⁻¹ ir k_P,exit=0.0600 h⁻¹, kai iš pradžių M nėra ir pradžioje M neiškeliauja.

Bendras pirminio junginio pašalinimo koeficientas yra 0.200 h⁻¹. Po dvylikos valandų likęs P=240exp(−0.200×12)=21.7723088 nmol vienetų. Likęs M=0.140/0.200×(240−P)=152.759384 nmol vienetų; išėjęs P=65.4683074 nmol vienetų. Šių trijų telkinių suma lygi 240. Tai vienetų tvermės apskaita, o ne visas nežinomo tikro metabolito molekulinės masės balansas.

Jei M papildomai išeina su koeficientu k_M=0.0900 h⁻¹, jo likęs telkinys po dvylikos valandų yra 240×0.140/[0.200−0.0900]×[exp(−0.0900×12)−exp(−0.200×12)]=76.0207857 nmol vienetų. Išėjęs M yra 76.7385981; likęs ir išėjęs P nesikeičia. Visų keturių telkinių suma vis dar lygi 240. Metabolinis virsmas ir išnykimas nepatvirtina detoksikacijos.

Pirminio junginio išnykimas neįrodo detoksikacijos

Metabolizmas keičia cheminę tapatybę. Iš pirminio junginio gali susidaryti kita cheminė dalelė, pasižyminti kitokiu aktyvumu, išlikimu ar prieinamumu. Modelis, sekantis pirminį junginį, metabolitą ir pašalintą medžiagą, turi išlaikyti pasirinkto cheminio kiekio tvermę pagal nurodytą reakcijos stechiometriją.

Kiekio ekvivalento žyma gali sekti vieną išlaikomą struktūrinį vienetą, kai visos molekulinės masės skiriasi. Jos negalima laikyti nesusijusių cheminių dalelių masės balansu. Čia naudojamas simbolinis virsmas skaičiuoja priskirtus pirminio junginio vienetus; jis nenustato nei tikro metabolito, nei žalingos ar nekenksmingos baigties.

Toksikologinės išvados priklauso nuo įrodymų konteksto

Biologinis modelis gali skirtis nuo organizmo metaboliniu pajėgumu, barjerais, jungimusi ir laiko eiga. Tyrimo trukdžiai ir neapibrėžta vidinė ekspozicija gali paveikti tariamą koncentracijos ir atsako ryšį. Stebėjimams reikia kontrolinių bandymų, tinkamo matavimo ir apibrėžtos taikymo srities.

Joks skaitinis balansas savaime nenustato žmogaus saugumo slenksčio. Toliau pateikti išgalvoti vienetų ir kitimo laike pavyzdžiai moko atskirti ekspozicijos ir tvermės sąvokas. Jie nenustato tikros pavojingos medžiagos, nenumato poveikio žmonėms ir nenurodo apsauginių ar gydomųjų veiksmų.

Išnagrinėti pavyzdžiai

Pabandykite patys

1. Sumažinkite tik abstrakčią patekusią dalį iki 0.0500. Raskite patekusį ir normuotą kiekius; ar iš to išplaukia nekenksmingumas?

   Rodyti atsakymą ir paaiškinimą

   Patekęs kiekis 0.798 μg; normuotas 3.325 μg kg⁻¹. Nekenksmingumas iš to neišplaukia.

   Naudokite tą patį sąlyčio kiekį ir atskaitinę masę; poveikio duomenų nėra.

2. Padvigubinkite k iki 0.460 h⁻¹, esant tai pačiai C₀. Raskite visą plotą, pusėjimo trukmę ir didžiausią koncentraciją.

   Rodyti atsakymą ir paaiškinimą

   AUC₀–∞=7.82608696 μmol L⁻¹ h; pusėjimo trukmė=1.50684170 h; didžiausia koncentracija=3.60 μmol L⁻¹.

   Plotas ir pusėjimo trukmė kinta atvirkščiai proporcingai k, o pradinė didžiausia koncentracija lieka fiksuota.

3. Perstumkite kreivę B dviem valandomis vėliau. Palyginkite visą plotą, sutrumpinto 0–8 h intervalo plotą ir didžiausią koncentraciją.

   Rodyti atsakymą ir paaiškinimą

   Visas plotas 16.5; 0–8 h intervalo plotas 14.5 μmol L⁻¹ h; didžiausia koncentracija 3.00 μmol L⁻¹.

   Poslinkis išlaiko visą plotą ir didžiausią koncentraciją; baigtinis langas neapima uodegos trikampio, kurio plotas 2.00.

4. Į simbolinį modelį įtraukite M išėjimo koeficientą 0.0900 h⁻¹. Raskite likusį ir išėjusį M ir patikrinkite balanso uždarumą po dvylikos valandų.

   Rodyti atsakymą ir paaiškinimą

   Likęs M 76.0207857; išėjęs M 76.7385981; likęs P 21.7723088; išėjęs P 65.4683074 nmol vienetų. Suma 240.

   Išspręskite pirmosios eilės M balansą su susidarymo nariu; iš vienetų tvermės apskaitos neišplaukia pasikeitęs pavojus ar detoksikacija.

Ką verta įsidėmėti

• Sąlyčio kiekis, patekęs kiekis ir normuotas kiekis yra skirtingi dydžiai.
• Koncentracijos ir laiko kreivės plotui reikia aiškaus integravimo intervalo.
• Tą pačią didžiausią koncentraciją gali lydėti kitoks visas plotas ar pusėjimo trukmė.
• Pirminio junginio išnykimas ir vienetų tvermės balansas nepatvirtina detoksikacijos.